Skip to main content
Aktualności
Analogi_glp1-253ba3bd Czy leki z grupy analogów GLP-1 to świetlana przyszłość w leczeniu otyłości?

Czy leki z grupy analogów GLP-1 to świetlana przyszłość w leczeniu otyłości?

14 kwiecień 2025

Od 1975 roku zaobserwowano ponad trzykrotne zwiększenie liczby osób chorujących na otyłość na świecie. Szerokie rozpowszechnienie tej choroby sugeruje, że jest to problem o charakterze pandemii. Obecnie szacuje się, że 39% dorosłych ma nadwagę, a 13% zmaga się z otyłością.

Jest to przewlekła choroba, która nie ustępuje samoistnie i może prowadzić do wielu negatywnych skutków zdrowotnych, a także wpływać na psychikę, relacje społeczne oraz sytuację ekonomiczną. Pogarsza ona przebieg wielu chorób przewlekłych, których rozwój jest ściśle powiązany z zaburzeniami metabolicznymi wynikającymi z długotrwałego dodatniego bilansu energetycznego i nadmiaru tkanki tłuszczowej. Po latach powolnych postępów w poszukiwaniu bezpiecznych i skutecznych leków pomagających w kontrolowaniu masy ciała, terapia analogami GLP-1 szybko zdobyła popularność. Mimo częstych i uciążliwych działań niepożądanych, zyskała ona wielu zwolenników ze względu na swoją wysoką skuteczność kliniczną.

Autorzy:

dr hab. n. farm. Anna Paczkowska1, mgr farm. Jakub Pietraszak1, dr n. med. Karolina Hoffmann2, dr hab. n. farm. Dorota Kopciuch1,  prof. Krzysztof Kus1

1 Katedra i Zakład Farmakoekonomiki i Farmacji Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Zaburzeń Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Słowa kluczowe:

otyłość, farmakoterapia, analogi GLP-1, skuteczność, bezpieczeństwo, poprawa jakości życia

Definicja otyłości

Otyłość oraz nadwaga według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) są określane jako nieprawidłowe gromadzenie nadmiernego tłuszczu w ciele człowieka, które wynika z długotrwałego dodatniego bilansu energetycznego, czyli sytuacji, kiedy ilość dostarczonej energii przewyższa jej zużycie [1].

Otyłość – choroba o charakterze pandemicznym

Od 1975 roku zaobserwowano ponad trzykrotne zwiększenie liczby osób chorujących na otyłość na świecie. W 2016 roku ponad 650 milionów ludzi borykało się z otyłością, a prawie 2 miliardy miało problem z nadwagą [2]. Szerokie rozpowszechnienie otyłości na całym świecie sugeruje, że jest to problem o charakterze pandemii. Szacuje się, że obecnie 39% dorosłych spełnia kryteria nadwagi, a 13% cierpi na otyłość. Najniższe wskaźniki otyłości obserwuje się w Afryce Subsaharyjskiej i Azji Południowo-Wschodniej. Najwyższe z kolei w Stanach Zjednoczonych [3].

W Europie, wśród dorosłych mieszkańców 20 krajów, stwierdzono że nadwaga i otyłość dotyczą ponad połowy z nich, czyli 53,1%. Otyłość rozpoznano wśród 24,4% mężczyzn i 25% kobiet [4].

W Polsce problem z otyłością również jest znaczny i postępujący. Dane z Eurostatu z lat 2008-2019 pokazują wzrost odsetka osób z nadwagą z 37,6% do 39,1% oraz z otyłością z 16,4% do 19% wśród dorosłych Polaków. Ponadto, w 2019 roku występowanie nadwagi i otyłości oszacowano wśród 58,1% polskich obywateli [5]. Według badania CBOS z 2019 roku aż 59% dorosłych Polaków ma problem z nadmierną masą ciała. Odsetek ten wzrósł o 13% względem ostatnich 10 lat [6]. Również z 2019 roku pochodzi raport Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD), który szacuje, że do 2050 roku w Polsce skróci się średnia długość życia blisko o 4 lata w wyniku wzrostu występowania nadwagi i otyłości [7].

Zagrożenia i wyzwania wynikające z występowania otyłości

Otyłość, która została uznana za chorobę i zapisana w Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (kod E66 w klasyfikacji ICD-10), stawia przed lekarzami obowiązek jej diagnozowania i leczenia [8]. Jako czynnik ryzyka innych chorób przewlekłych może ona przyczyniać się do rozwoju: cukrzycy typu 2 (szczególnie otyłość brzuszna), nadciśnienia tętniczego, oraz chorób sercowo-naczyniowych, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonej śmiertelności [9].

Badania przeprowadzone wśród populacji europejskiej i amerykańskiej wykazują, że otyłość przyczynia się do przedwczesnej śmiertelności. W przypadku długotrwałego utrzymywania się nadmiernej masy ciała, wzrasta ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, co dalej prowadzi do niewydolności pracy serca, a w konsekwencji do zgonu. Ryzyko to jest jeszcze wyższe w przypadku występowania powikłań cukrzycy [4, 10].

W Australii przeprowadzono badania, które wykazują, że osoby z nadwagą tracą ponad 3 lata życia, a osoby z otyłością od 5,6 do 10,3 lat życia w zależności od płci i wieku [11].

Otyłość poza wpływem na zdrowie jednostki, niesie również negatywne konsekwencje w postaci obciążenia finansowego, związane z rosnącymi kosztami leczenia. Wysiłki w zakresie prewencji i leczenia otyłości mają kluczowe znaczenie dla ochrony zdrowia publicznego [12].

Zastosowanie analogów GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) w leczeniu otyłości

Leczenie otyłości to złożony proces, w którym kluczową rolę odgrywają odpowiednie nawyki żywieniowe oraz zdrowy styl życia. Niemniej jednak, w niektórych przypadkach, aby osiągnąć pożądane efekty, konieczne staje się zastosowanie farmakoterapii jako dodatkowego wsparcia w terapii. Farmakoterapia otyłości pełni istotną rolę wspomagającą, zwłaszcza gdy podejmowane działania niefarmakologiczne nie przynoszą oczekiwanych rezultatów, a redukcja masy ciała może przynieść znaczące korzyści zdrowotne dla pacjenta [5].

Planowanie farmakoterapii rozpoczyna się od starannej oceny stanu klinicznego pacjenta oraz diagnostyki, która ma na celu wykrycie ewentualnych innych chorób lub zaburzeń metabolicznych towarzyszących otyłości. Wybór odpowiedniego leku powinien być podyktowany korzyściami zdrowotnymi, jakie może przynieść pacjentowi. Wszelkie działania muszą być przeprowadzane w ścisłej współpracy z lekarzem, który dostosowuje terapię do indywidualnych potrzeb i warunków pacjenta [5].

Przed rozpoczęciem farmakoterapii należy dokładnie przeanalizować przeciwwskazania oraz potencjalne ryzyko interakcji lekowych. Pacjent powinien być poinformowany o możliwych skutkach ubocznych oraz zalecanym postępowaniu. Istotne jest również przestrzeganie zasad dawkowania leków oraz regularna ocena ich skuteczności [5].

Wdrożenie farmakoterapii nie zwalnia z potrzeby kontynuacji wszechstronnego leczenia otyłości, opartego na diecie i zdrowym, aktywnym trybie życia. Ważne jest regularne przypominanie pacjentowi o konieczności kontynuacji terapii niefarmakologicznej, jednocześnie obserwując, czy stosuje się do zaleceń terapeutycznych [5].

W świetle ostatnich badań i odkryć, rola hormonu GLP-1 w leczeniu otyłości nabrała dużego znaczenia. Glukagonopodobny peptyd typu 1 jest produkowany w jelitach i składa się z 29 aminokwasów. Jego uwalnianie następuje w odpowiedzi na spożyty posiłek, szczególnie taki, który jest obfity w tłuszcze i węglowodany. Proces wydzielania GLP-1 przebiega dwuetapowo. Pierwsza faza występuje tuż po zjedzeniu posiłku, natomiast druga faza następuje nieco później, zwykle po około 30–60 minutach [13].

Hormon ten odgrywa kluczową rolę w stymulacji wydzielania insuliny poprzez wiązanie się z receptorem GLP-1 (GLP-1 R) na komórkach beta trzustki. Proces ten, zależny od poziomu glukozy, inicjuje szereg zdarzeń wewnątrzkomórkowych, w których uczestniczy cAMP (cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan), oraz stymuluje syntezę insuliny, co przyczynia się do regulacji poziomu glukozy we krwi [14]. Ponadto GLP-1 powoduje opóźnienie pasażu żołądkowego i promuje uczucie sytości poprzez aktywację receptorów GLP-1 R w neuronach jelitowych. Wpływa to na spowolnienie opróżniania żołądka i jelit, co przyczynia się do kontroli apetytu i ograniczenia spożycia pokarmu [15]. Znaczący udział ma również relacja między jelitem a mózgiem, gdzie GLP-1 wpływa na mechanizm zwany „hamulcem jelita krętego”, który z kolei wpływa na uczucie sytości poprzez aktywację receptorów GLP-1 R [16].

Niedawne dopuszczenie do obrotu liraglutydu i semaglutydu, jako pierwszych analogów
GLP-1 do leczenia otyłości, wywołało duże zainteresowanie i entuzjazm środowiska medycznego. Ich popularność była tak duża, że w niektórych regionach Europy wystąpiły nawet niedobory tych leków. Jednakże, mimo obiecujących wyników klinicznych, stosowanie terapii GLP-1 w leczeniu otyłości wciąż pozostaje w fazie badań oceny ich długofalowej skuteczności terapeutycznej i profilu bezpieczeństwa stosowania. Ważne jest również zwrócenie uwagi na jakość utraty masy ciała, czyli zmniejszenie tkanki tłuszczowej w porównaniu do masy beztłuszczowej, co może mieć istotne znaczenie w długoterminowym efekcie terapeutycznym [13].

Liraglutyd

Liraglutyd, będący analogiem hormonu inkretynowego GLP‑1, wydzielanego przez jelito kręte w odpowiedzi na spożycie posiłku, odgrywa istotną rolę w ograniczaniu spożycia pokarmu, co sprzyja procesowi redukcji masy ciała. Wpływa również korzystnie na układ sercowo-naczyniowy poprzez obniżenie ciśnienia krwi oraz redukcję indeksu glikemicznego [9].

Liraglutyd wykazuje wysoki stopień podobieństwa do endogennego ludzkiego GLP-1, co wynika z 97% homologiczności sekwencji aminokwasów. Dzięki niewielkim modyfikacjom strukturalnym, które różnią go od naturalnego peptydu zaledwie o dwa aminokwasy, udało się istotnie wydłużyć czas jego działania. W przeciwieństwie do endogennego GLP-1, liraglutyd wiąże się z albuminami w 99%, co zapobiega jego filtracji kłębuszkowej i powoduje większą odporność na degradację DPP-4 (dipeptydylopeptydazy 4). Cechy te powodują wydłużenie okresu półtrwania liraglutydu do około 13 godzin po podaniu podskórnym, w porównaniu z krótkim okresem półtrwania natywnego GLP-1. Dłuższy okres aktywności pozwala na stosowanie liraglutydu raz na dobę, co przyczynia się do wygody i skuteczności terapii [17].

Liraglutyd, pierwotnie zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2, został zaaprobowany również w terapii otyłości. Jest dostępny w postaci jednorazowych wstrzykiwaczy (penów), zawierających roztwór do wstrzyknięć podskórnych. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 0,6 mg, a następnie stopniowo (co tydzień) ulega ona zwiększaniu o kolejne 0,6 mg, aż do osiągnięcia dawki docelowej 3 mg lub największej tolerowanej przez pacjenta [18].

Badania fazy III (Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence in non‐diabetic and diabetic individuals; SCALE) dotyczące liraglutydu wykazały, że stosowanie tego leku przez uczestników bez współistniejącej cukrzycy przyniosło trwałą utratę masy ciała na poziomie 5-10% przez okres dwóch lat. Ten efekt był szczególnie zauważalny u osób, które oprócz stosowania liraglutydu, regularnie angażowały się w aktywność fizyczną i przestrzegały diety o ograniczonej kaloryczności.

Stosowanie wyższej dawki liraglutydu (3 mg) w terapii otyłości, w porównaniu do dawki stosowanej w leczeniu cukrzycy (1,8 mg), budziło pewne obawy. Badania SCALE wykazały, że pacjenci stosujący liraglutyd w dawce 3 mg doświadczali głównie tych samych skutków ubocznych związanych szczególnie z przewodem pokarmowym, co ci stosujący dawkę 1,8 mg w leczeniu cukrzycy typu 2. Dodatkowo, badanie potwierdziło, że jakiekolwiek pozytywne efekty w postaci zmniejszenia masy ciała ustępują po przerwaniu stosowania leku, co podkreśla potrzebę długoterminowej terapii [19].

Nie należy jednak bagatelizować możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem liraglutydu. Wśród nich wymienić można m.in. nudności, wymioty, biegunkę, zaparcia, bezsenność, zawroty głowy, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej czy ból w nadbrzuszu. Konieczne jest również zachowanie ostrożności w przypadku osób, które już dłużej stosują liraglutyd, ponieważ istnieje potencjalne ryzyko powikłań, takich jak ostre zapalenie trzustki, kamica żółciowa czy zapalenie pęcherzyka żółciowego. Pacjenci powinni być świadomi tych możliwych skutków ubocznych i monitorować swój stan zdrowia podczas terapii, reagując na ewentualne nieprawidłowości oraz zgłaszając je lekarzowi. Tego leku nie powinny stosować kobiety w ciąży i w trakcie karmienia piersią [9].

W 20-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 564 pacjentów liraglutyd wykazał zależną od dawki utratę masy ciała w porównaniu z placebo (utrata masy ciała większa o 5,8 kg) oraz orlistatem (utrata masy ciała większa o 3,8 kg). Podobne wyniki zaobserwowano w 2-letnim badaniu rozszerzającym, gdzie pacjenci przyjmujący większe dawki (2,4 i 3 mg) utrzymali spadek masy ciała większy o 7,8 kg (pacjenci przyjmujący liraglutyd w dawce 3 mg). Liraglutyd (3 mg) również przyczynił się do zmniejszenia ilości tkanki tłuszczowej o 15,4%, a tkanki beztłuszczowej tylko o 2%.
Po dwóch latach częstość występowania zespołu metabolicznego zmniejszyła się odpowiednio o 52% (2,4 mg) i 59% (3 mg) przy jednoczesnej poprawie parametrów ciśnienia tętniczego krwi i lipidogramu [20].

W badaniu SCALE, w którym porównano liraglutyd (3 mg) z placebo u 3731 pacjentów chorych na otyłość z współistniejącą dyslipidemią i/lub nadciśnieniem tętniczym, średnia utrata masy ciała wyniosła 8 kg w porównaniu do 2,6 kg w grupie placebo. Dodatkowo zaobserwowano poprawę czynników ryzyka kardiometabolicznego – poziomu hemoglobiny glikowanej (A1C) oraz jakości życia [19].

Semaglutyd

Ponad dwa lata temu (6 stycznia 2022 roku) Europejska Agencja Leków (EMA) zarejestrowała nowy lek przeznaczony do leczenia otyłości – semaglutyd. Jest to kolejny analog hormonu GLP-1, po liraglutydzie, który pierwotnie był zarejestrowany jako lek przeciw cukrzycy typu 2, a który również zaczął być wykorzystywany w terapii otyłości [5].

Semaglutyd jest w 94% homologiczny z ludzkim GLP-1, a dzięki trzem strukturalnym modyfikacjom wydłużono czas jego działania do około tygodnia, co pozwala na stosowanie tego leku raz w tygodniu. Jest to spore ułatwienie terapii, ponieważ semaglutyd, podobnie jak liraglutyd, występuje w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych [21].

Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania rekomenduje się stopniowe zwiększanie dawki leku w ciągu 16 tygodni, rozpoczynając od dawki 0,25 mg raz w tygodniu i stopniowo zwiększając ją do dawki docelowej 2,4 mg [20].

Wpływ semaglutydu na organizm jest złożony i obejmuje zarówno działanie na obwodowych receptorach GLP‑1, jak i modulację neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym. Efekty kliniczne semaglutydu obejmują zmniejszone spożycie kalorii, zwiększone uczucie sytości i pełności, kontrolę nad jedzeniem, a także zmniejszenie uczucia głodu i apetytu na pokarmy wysokotłuszczowe. Ważne jest również podkreślenie innych korzyści wynikających z działania semaglutydu, takich jak poprawa insulinowrażliwości oraz właściwości ochronne dla serca, naczyń krwionośnych, wątroby i komórek β trzustki [22].

Dane z programu badawczego STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) wykazały, że semaglutyd podawany raz w tygodniu w dawce 2,4 mg gwarantował znaczną i trwałą utratę masy ciała na poziomie 14,9% wyjściowej masy ciała po upływie 68 tygodni leczenia u dorosłych chorych na otyłość. Semaglutyd dodatkowo przyczyniał się do poprawy czynników ryzyka kardiometabolicznego, obejmujących redukcję obwodu talii, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie poziomu glikowanej hemoglobiny oraz lipidów. Badania wykazały również, że semaglutyd przynosi lepsze efekty w redukcji masy ciała niż liraglutyd.

Profil działań niepożądanych był akceptowalny, a przeważnie dotyczył działań na przewód pokarmowy (najczęściej nudności, biegunki, wymioty i zaparcia). Były one przemijające, o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Nudności najczęściej występowały w okresach zwiększania dawki, natomiast wraz z upływem czasu ich występowanie powoli się zmniejszało [23].

W Polsce semaglutyd wciąż nie został zarejestrowany jako lek do leczenia otyłości, choć dostępne są na rynku preparaty o różnych dawkach (0,25 mg, 0,5 mg, i 1 mg) oraz w różnych postaciach (niedawno wprowadzono doustną formę semaglutydu). Niemniej jednak stosowanie tych preparatów w celu zmniejszenia masy ciała nie jest zalecane. Pomimo tego, lekarze często decydują się na przepisywanie tych leków poza zatwierdzonymi wskazaniami, stosując je w ramach tzw. leczenia off label [1].

Badanie STEP 2 wykazało, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą lub otyłością raz w tygodniu podawany semaglutyd w dawce 2,4 mg, w połączeniu z interwencją dotyczącą zmiany stylu życia, prowadził do większej redukcji masy ciała niż placebo lub semaglutyd stosowany w dawce 1 mg. Średnia utrata masy ciała w grupie stosującej semaglutyd (2,4 mg) wyniosła 9,6% wyjściowej masy ciała w porównaniu z 7% w grupie stosującej semaglutyd (1 mg) i 3,4% w grupie placebo. Ponadto 68,8% uczestników osiągnęło utratę wagi ≥5% wyjściowej masy ciała przy dawce 2,4 mg, w porównaniu do 28,5% w grupie placebo i 57,1% w grupie stosującej dawkę 1 mg semaglutydu [23].

Wśród dorosłych z nadwagą lub otyłością, którzy ukończyli 20-tygodniowy okres wstępny leczenia semaglutydem w dawce 2,4 mg, kontynuacja leczenia skutkowała dalszą utratą masy ciała w porównaniu do zmiany sposobu leczenia na placebo. Średnia utrata masy ciała pomiędzy 20 a 68 tygodniem leczenia wyniosła 7,9% wyjściowej masy ciała w grupie pacjentów leczonych semaglutydem, podczas gdy w grupie placebo masa ciała wzrosła o 6,9%.

Badanie STEP 5 wykazało, że semaglutyd podawany raz w tygodniu w dawce 2,4 mg powodował znaczną początkową redukcję masy ciała, która utrzymywała się przez 104 tygodnie w porównaniu do placebo. Nie odnotowano dodatkowej utraty masy ciała między 52 a 104 tygodniem; masa ciała utrzymywała się na stałym poziomie w tym okresie. Średnia utrata masy ciała w grupie stosującej semaglutyd wyniosła –15,2%, w porównaniu do –2,6% w grupie placebo. Podobnie jak w badaniach STEP 1–3, większy odsetek uczestników osiągnął utratę masy ciała ≥5% wyjściowej masy ciała stosując semaglutyd w dawce 2,4 mg w porównaniu do placebo. Leczenie semaglutydem również poprawiło czynniki ryzyka kardiometabolicznego, co wskazuje na korzystny profil korzyści w długoterminowym leczeniu otyłości [23].

Inne dostępne na rynku analogi GLP-1

W Polsce na rynku dostępne są także inne analogi GLP-1, takie jak eksenatyd, liksysenatyd
i dulaglutyd, które pierwotnie zostały zarejestrowane jako leki stosowane w cukrzycy typu 2 [24]. Eksenatyd, jeden z pierwszych peptydów, który uzyskał zgodę FDA (Agencja Żywności i Leków) i EMA w leczeniu tej choroby, został zatwierdzony już w 2005 roku. Od tego czasu stał się powszechnie stosowanym lekiem drugiego i trzeciego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2. Późniejsze postępy w chemii medycznej i formułowaniu leków doprowadziły do opracowania kolejnych skutecznych analogów GLP-1, takich jak liraglutyd i semaglutyd. Liksysenatyd i dulaglutyd to kolejne modyfikacje inżynierii genetycznej, które również odniosły sukces w leczeniu cukrzycy typu 2.

Ogromna popularność semaglutydu sprawiła, że inne analogi GLP-1 zaczęły budzić nadzieje na skuteczne leczenie nadwagi i otyłości. Liraglutyd i semaglutyd są obecnie najlepiej przebadanymi klinicznie analogami GLP-1 pod kątem terapii otyłości i zostały już zarejestrowane w tym wskazaniu. Eksenatyd, liksysenatyd i dulaglutyd również wykazują efektywność w redukcji masy ciała, ale są one mniej popularne i rzadziej stosowane w terapii otyłości. Istnieje jednak pewne ryzyko związane z ich stosowaniem w leczeniu otyłości, ponieważ w tym celu wymagane jest zwykle stosowanie większej dawki leku niż w terapii cukrzycy, a to może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego też, dopóki te leki nie zostaną zarejestrowane w terapii otyłości i nie zostaną ustalone odpowiednie dawki, stosowanie ich w celu zmniejszenia masy ciała nie jest zalecane [22].

Tirzepatyd

W ostatnich latach farmakoterapia cukrzycy typu 2 oraz otyłości stale ewoluuje, wprowadzając na rynek nowe, skuteczne leki. Jednym z najnowszych preparatów, który pojawił się na polskim rynku, jest tirzepatyd [24].

Tirzepatyd jest podwójnym agonistą receptorów polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP) oraz glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Mechanizm działania tych dwóch hormonów jest zsynchronizowany i prowadzi do pobudzania wydzielania insuliny z komórek trzustki w sposób zależny od aktualnego poziomu glukozy we krwi. Dzięki swojemu podwójnemu mechanizmowi działania tirzepatyd skutecznie reguluje poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Dodatkowo wpływa na apetyt, zmniejsza uczucie głodu oraz przyspiesza pojawienie się uczucia sytości. Te działania prowadzą do zmniejszenia spożycia pokarmów, co z kolei skutkuje utratą masy ciała i zmniejszeniem ilości tkanki tłuszczowej w organizmie [25].

Insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy (GIP) to 42-aminokwasowy hormon peptydowy, który jest wydzielany z komórek K dwunastnicy oraz bliższego odcinka jelita czczego. Podobnie jak GLP-1, GIP jest uwalniany w odpowiedzi na spożycie pokarmu bogatego w makroskładniki, działając synergistycznie z GLP-1. GIP po związaniu się z receptorami GIP-R na komórkach beta trzustki stymuluje wydzielanie insuliny w odpowiedzi na poziom glukozy we krwi. Ten proces wzmacnia szlaki przekazywania sygnału cyklazy adenylowej i pod wieloma aspektami przypomina działanie GLP-1 [26]. Występowanie receptorów w mózgu jest kolejną wspólną cechą tych hormonów. Ekspresja receptora GIP-R w podwzgórzu odgrywa istotną rolę w regulacji procesów związanych z odżywianiem, zwłaszcza w obszarach mózgu związanych z bilansem energetycznym [22].

Tirzepatyd jest zalecany do stosowania w przypadku niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy typu 2, zarówno w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Ponadto, co jest warte uwagi, jest również wskazany do kontroli masy ciała, szczególnie u pacjentów z nadwagą lub otyłością, którzy posiadają BMI powyżej 30 kg/m2 lub w przedziale 27–30 kg/m2  z co najmniej jedną chorobą współistniejącą [27, 28].

Podawanie tirzepatydu odbywa się raz w tygodniu, podskórnie. Jednak preparat nie jest dostępny w postaci automatycznych wstrzykiwaczy, dlatego pacjenci muszą zaopatrzyć się w dodatkowe igły i strzykawki. Początkowa dawka wynosi 2,5 mg, którą po 4 tygodniach zwiększa się do 5 mg na tydzień. Jeśli to konieczne, po kolejnych 4 tygodniach można zwiększyć dawkę o kolejne 2,5 mg. Maksymalna dawka tygodniowa wynosi 15 mg.

Jak każdy lek, tirzepatyd może powodować działania niepożądane, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki. Najczęściej występujące działania niepożądane to: wzdęcia, nudności, wymioty, wypadanie włosów, bóle brzucha, niestrawność, refluks i inne objawy dyspeptyczne, a także uczucie zmęczenia i osłabienia. Profil bezpieczeństwa leku jest jednak zadowalający, a działania niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego [22].

Tirzepatyd rozszerza horyzonty w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości, prezentując niezwykłe właściwości oraz obiecujące wyniki kliniczne. Jego innowacyjny charakter sprawia, że staje się on dobrze rokującym kandydatem zapoczątkowującym nową erę w terapii tych schorzeń [24].

W opublikowanym w lipcu 2022 roku badaniu SURMOUNT-1 udowodniono, że średni spadek masy ciała po 72 tygodniach stosowania tirzepatydu w dawce kolejno 5, 10 i 15 mg wyniósł odpowiednio 15, 19,5 oraz 20,9% w porównaniu z zaledwie 3,1% dla placebo, a odsetek uczestników, u których nastąpiła redukcja masy ciała co najmniej o 5%, wynosił od 85 do 91% w grupach badawczych. Dodatkowo dla dawek leku 10 i 15 mg aż 50% chorych uzyskało 20% redukcję masy ciała [29].

W kolejnym badaniu, SURMOUNT-2, wykazano, że średni spadek masy ciała w 72 tygodniu stosowania tirzepatydu w dawce 10 mg i 15 mg wyniósł odpowiednio 12,8 i 14,7%, dla placebo uzyskano 3,2%. Co najmniej 5% spadek osiągnęło około 80% chorych w obu grupach badawczych. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały znane już z wcześniejszych badań nudności, biegunkę oraz wymioty i były przeważnie od łagodnych do umiarkowanych, z nielicznymi zdarzeniami prowadzącymi do przerwania leczenia [30].

Podsumowanie

Analogi GLP-1 z pewnością stanowią świetlaną przyszłość w terapii otyłości  nie tylko poprzez kontrolę masy ciała, ale również przynoszenie innych istotnych korzyści zdrowotnych. Najczęściej obserwowanymi pozytywnymi efektami tej terapii są: obniżenie poziomu glukozy we krwi, poprawa profilu lipidowego (w tym redukcja poziomu cholesterolu całkowitego i triglicerydów) oraz zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Połączona metaanaliza badań ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, Harmony Outcomes, REWIND, PIONEER 6 i AMPLITUDE-O wykazała, że liraglutyd, dulaglutyd, tirzepatyd oraz semaglutyd znacząco zmniejszają ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych [31].

  

Piśmiennictwo:

1.        World Health Organization. Obesity and overweight. [dostęp: 10.03.2025]

2.        World Health Organization. Obesity and overweight. Geneva: WHO; 2018.

3.        Blüher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2019;15:288–289.

4.        Marques A, Peralta M, Naia A, et al.: Prevalence of adult overweight and obesity in 20

           European countries, 2014. Eur. J. Public Health. 2018;28:295-300.

5.        Bąk‑Sosnowska M, Białkowska M, Bogdański P, Chomiuk T, Gałązka‑Sobotka M, Holecki M, et al. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na otyłość 2022 – stanowisko Polskiego Towarzystwa Leczenia Otyłości. Medycyna Praktyczna. 2022;wydanie specjalne:1-87.

6.        Centrum Badania Opinii Społecznej: Czy Polacy mają problem z nadwagą. Komunikat z badań. 2019.

7.       OECD Health Policy Studies. The Heavy Burden of Obesity THE ECONOMICS OF PREVENTION Technical Country Notes. 2019.

8.        Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH, Wilding JPH, Management of obesity. The Lancet. 2016; 387(10031): 1947-1956.

9.       Alruwaili H, Dehestani B, le Roux CW. Clinical Impact of Liraglutide as a Treatment of Obesity. Clin Pharmacol. 2021Mar 11;13: 53–60. doi: 10.2147/CPAA.S276085. PMID: 33732030; PMCID: PMC7958997.

10.     Vidra N, Trias‑Llimós S, Janssen F. Impact of obesity on life expectancy among different European countries: secondary analysis of population‑level data over the 1975–2012 period. BMJ Open; 2019.

11.     Lung T, Jan S, Tan EJ. et al. Impact of overweight, obesity and severe obesity on life expectancy of Australian adults. Int. J. Obes; 2019.

12.      OECD Health Policy Studies. The Heavy Burden of Obesity THE ECONOMICS OF PREVENTION Technical Country Notes. 2019.    

13.      Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132.6: 2131–2157.

14.      Doyle M E, Egan JM. Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas. Pharmacology & therapeutics. 2007;113.3:546–593.

15.      Zander M, Madsbad S, Lysgaard J, Holst JJ,  Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. The Lancet. 2002;359.9309:824–830. . Effects of GLP-1 on appetite and weight. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2014;15:181–187.

16.      Shah, Meera, and Adrian Vella. "Effects of GLP-1 on appetite and weight." Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 15 (2014): 181-187.

17.      Knudsen, Lotte B, et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. Journal of medicinal chemistry. 2000;43.9:1664–1669.

18.      CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO; Saxenda, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu.

19.      Garvey WT, Birkenfeld AL, Dicker D, Mingrone G, Pedersen SD, Satylganova A, et al.  Efficacy and Safety of Liraglutide 3.0 mg in Individuals With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: The SCALE Insulin Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2020;43(5):1085–1093. doi: 10.2337/dc19-1745. Epub 2020 Mar 5. PMID: 32139381; PMCID: PMC7171937.

20.      CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO; Ozempic, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu.

21.      Kapitza C, et al. Semaglutide, a once‐weekly human GLP‐1 analog, does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive, ethinylestradiol/levonorgestrel.

           The Journal of Clinical Pharmacology. 2015;55.5:497–504.

22.      Lafferty RA, Flatt PR, Irwin N. (2023). GLP-1/GIP analogs: potential impact in the  landscape of obesity pharmacotherapy. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2023;24(5):587–597.. doi: 10.1080/14656566.2023.2192865.

23.      Amaro A, Sugimoto D, Wharton S. Efficacy and safety of semaglutide for weight management: evidence from the STEP program. Postgraduate Medicine. 2022; 134(sup1): 5-17. doi: 10.1080/00325481.2022.2147326.

24.     Bogdański P, Filipiak KJ, Kowalska I, et al.: Interdyscyplinarne stanowisko w sprawie rozpoznawania i leczenia otyłości. Forum Zaburzeń Metabolicznych. 2020;11:47-54.

25.      Anglart G, Janik L, Dettlaff K: Tirzepatyd–nowy analog hormonów inkretynowych. Farmacja Polska. 2023; 79.5: 289–296.

26.     Coskun T, et al.: LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Molecular metabolism. 2018; 18: 3–14.

27.     Green BD. et al.:Comparative effects of GLP-1 and GIP on cAMP production, insulin secretion, and in vivo antidiabetic actions following substitution of Ala8/Ala2 with 2-aminobutyric acid. Archives of biochemistry and biophysics. 2004;428.2:136–143.

28.     CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO; Mounjaro, roztwór do wstrzykiwań.

29.     Jastreboff AM et al.: Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. The New England Journal of Medicine. 2022;387:205–16. doi: 10.1056/NEJMoa2206038.

30.     Garvey WT et al.: Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613–626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

31.   Hu E-H, Tsai ML, Lin Y,; Chou T-S, Chen T-H. Przegląd i metaanaliza bezpieczeństwa i skuteczności stosowania agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1. Medicina. 2024;60:357. doi:10.3390/medicina60030357.