Farmakoterapia bezsenności cz. II

Farmakoterapia bezsenności – część 2

Bezsenność wpływa w istotny sposób na kliniczny dyskomfort pacjenta, stąd też znajomość farmaceuty produktów leczniczych stosowanych w farmakologicznym leczeniu tej dolegliwości ma bardzo duże znaczenie. W drugiej części artykułu w farmakologicznym leczeniu bezsenności skupiono się na możliwości zastosowania antagonistów receptora histaminowego H1, agonistów receptora melatoninowego, leków przeciwdepresyjnych oraz leków roślinnych i suplementów diety, wykazujących działanie nasenne i uspokajające.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H1

Powyższa grupa nie jest grupą jednorodną, gdyż wiele leków hamujących receptor histaminowy H1 wykazuje również inne działanie farmakologiczne. Efekt hamowania receptora histaminowego towarzyszy między innymi lekom przeciwdepresyjnym takim jak: doksepina, mianseryna, mirtazepina czy neuroleptykom – prometazyna. Antagoniści receptora histaminowego są lekami de facto przeciwalergicznymi, wynika to z ich działania na receptory znajdujące się na obwodzie. Sugeruję się, że działa¬nie nasenne leków hamujących receptor histaminowy wiąże się z ich działaniem na ośrodkowy układ nerwowy, stąd działanie takie będą wykazywały substancje przenikające barierę krew-mózg [7].

Związkiem dającym najbardziej obiecujące wyniki leczenia wydaje się być doksepina, należąca do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Działanie doksepiny uzależnione jest od zastosowanej dawki. Dawki powyżej 25 mg wykazują działanie przeciwdepresyjne, związane jest to z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz noradrenaliny, z kolei dawki poniżej 25 mg wywołują efekt anksjolityczny, co wynika z blokady receptorów histaminowych w mózgu (dokładniej w tylnej części podwzgórza odpowiadającej za kontrolę snu). W Stanach Zjednoczonych zarejestrowane do leczenia bez-senności są dwie dawki doksepiny 3 mg oraz 6 mg, niestety preparaty te nie są dostępne w Polsce (zarejestrowane dawki w Polsce 10 oraz 25 mg), oczywiście istnieje możliwość wykonania proszków dzielonych zawierających ilości doksepiny, takie jak preparaty zarejestrowane w USA. Badania naukowe dowodzą, że nawet w przypadku długiego stosowania (3 miesiące) dawki doksepiny 1 mg, 3 mg oraz 6 mg nie wpływały na wydolność pacjentów następnego dnia po zastosowaniu. Co ważne, stosowanie niskich dawek doksepiny nie wpływało znacząco na przyrost wagi oraz wzrost apetytu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaparcia, suchość w ustach, uczucie senności oraz wzrost częstości występowania infekcji górnych dróg oddechowych. Sugeruje się, że zastosowanie doksepiny powinno się ograniczać do leczenia częstych wybudzeń nocnych, a nie trudności z zasypianiem. Związek ten metabolizowany jest za pośrednictwem CYP2D6, stąd inhibitory oraz substraty tego enzymu, takie jak inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, mogą powodować zwiększenie stężenia doksepiny w osoczu. W związku z powyższym pacjentami wykluczonymi z stosowania doksepiny powinny być osoby leczące się na depresję. Ponadto leku tego nie powinny stosować osoby cierpiące na jaskrę oraz ciężkie zatrzymanie moczu. Brak zarejestrowanych niskich dawek doksepiny ogranicza jej zastosowanie w Polsce [28].

W praktyce klinicznej stosuje się również inne leki przeciwhistaminowe, zwłaszcza te należące do I klasy: hydroksyzyna, difenhydramina, doksylamina. Związki te, w porównaniu do doksepiny, częściej powodują działania niepożądane związane z działaniem na receptor muskarynowy (hamowanie układu przywspółczulnego). Z wymienionych związków produktem zarejestrowanym w Polsce do leczenia bezsenności jest doksylamina. Substancja ta występuje w dawce 12,5 mg, maksymalna dawka określona jest na 25 mg, zwykle stosuje się ją 30 min przed snem. Podobnie jak w przypadku leków działających na receptor benzodiazepinowy, okres jej stosowania powinien być jak najkrótszy, najlepiej mniej niż 7 dni. Charakterystycznymi działaniami niepożądanymi dla tego związku będą: suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu. Przeciwwskazaniami do stosowania są jaskra, ciężkie zatrzymanie moczu, astma oskrzelowa oraz stany związane z blokadą pasażu jelitowego (działanie leku na układ przywspółczulny może nasilić efekt hamowania pasażu). Niektóre źródła sugerują, że siła działania uspokajającego doksylaminy zbliżona jest do benzodiazepin, jednakże w przeciwieństwie do nich nie powoduje uzależnienia, natomiast ryzyko wystąpienia tolerancji na jej działanie jest minimalne. Ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa w wielu krajach, w tym i w USA, produkty lecznicze zawierające tą substancję można zakupić bez recepty. Pacjent stosujący doksylaminę powinien zostać poinformowany o możliwości wystąpienia interakcji z doustnymi preparatami zawierającymi chlorek potasu (stosowane włącznie mogą powodować podrażnienia górnego odcinka przewodu pokarmowego, a w skrajnych przypadkach krwawienia). Co ciekawe, powyższą interakcję stwierdzano dla preparatów chlorku potasu w postaci tabletek i kapsułek, nie dla roztworów zawierających tą substancję. Ponadto substancja ta według FDA może być stosowana w ciąży – polski CHPL nie zawiera informacji o możliwości jej stosowania w ciąży [29, 30, 31].

AGONIŚCI RECEPTORA MELATONINOWEGO

Substancjami należącymi do tej grupy są melatonina, ramelton oraz tasimelton. Z powyższych tylko melatonina jest lekiem zarejestrowanym w Polsce w celu leczeniu trudności z zasypianiem. Tasimelton jest lekiem służącym do re­gulacji cyklu dobowego u całkowicie niewidomych pacjentów. Duże nadzieje wiązane były z rameltonem, który nie jest produktem zarejestrowanym w Pol­sce [8, 32].

Melatonina jest substancją endogen­ną pełniącą rolę hormonu i regulującą rytm dobowy. W Polsce zarejestrowa­nych jest kilka produktów leczniczych zawierających tę substancję. Są wśród nich również produkty dostępne bez recepty. Wynika to z faktu, iż produkty zawierające melatoninę posiadają do­brze poznany profil bezpieczeństwa. Skuteczność leków zawierających tę substancję jest jednak niższa, aniżeli agonistów receptora benzodiazepinowego. Nie wykazano za to tendencji do rozwijania tolerancji na melatoninę, a wraz ze wzrostem dawki odnotowy­wano wzrost efektywności leczenia. Rekomendowana dawka melatoniny waha się od 1 do 5 mg, które przyjmuje się około 1 h przed udaniem się do łóżka. Zwiększenie stężenia melatoniny w osoczu można zaobserwować przy stosowaniu jej razem z lekami metaboli­zowanymi przez CYP2C19 (citalopram, lanzoprazol oraz omeprazol) oraz przy łączeniu melatoniny z cymetydyną lub estrogeanami. Melatonina może nasilać działanie uspokajające benzodiazepin oraz cyklopirolonów. Zwiększenie stę­żenia melatoniny może prowadzić do wystąpienia charakterystycznych dla niej działań niepożądanych, w tym gi­nekomastii, wysypki, tachykardii, bóli głowy. Istnieją doniesienia sugerujące, że melatonina wchodzi w interakcję z lutropiną. Melatonina nie powinna być stosowana przez kobiety w okresie starania się o dziecko, gdyż może ona wpływać na gospodarkę hormonalną, ograniczając płodność. Brak badań na­ukowych wyklucza również jej użycie w czasie ciąży oraz podczas karmienia piersią. Sugeruje się, aby nie stosować tej substancji w przypadku współist­niejących schorzeń autoimmunologicz­nych [33, 34].

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE 

Na temat możliwości zastosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności w literaturze naukowej można znaleźć sprzeczne informacje, z jednej strony znajdują się badacze podkreślający ich skuteczność, a z drugiej strony ich przeciwnicy, sugerujący, że przeprowadzone badania zostały źle zaprojektowane, a badane grupy pacjentów zbyt małe, aby móc wyciągnąć wnioski o skuteczności leków przeciwdepresyjnych. Pomimo tych wątpliwości trazodon, mirtazepina oraz mianseryna należą do leków chętnie przepisywanych przez lekarzy w celu leczenia bezsenności. W przypadku tego schorzenia leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI (m.in. escitalopram, sertalina) nie są zalecane, gdyż ich działanie sedatywne jest ograniczone. Odnotowano jednak ciekawą zależność, mianowicie zastosowanie leków z grupy SSRI rano, przez pacjenta leczącego się na depresję, poprzez jego aktywizację w ciągu dnia wpływało pozytywnie na jakość jego snu. W przeciwieństwie do nich zastosowanie leków z grupy SNRI (wenlafaksyna, duloksetyna) może znacząco pogorszyć jakość snu, stąd należy rozważyć przerwanie ich stosowania w przypadku nasilenia bezsenności. W związku z powyższym w celu leczenia bezsenności, pomimo braku rejestracji w tym wskazaniu, znalazły zastosowanie trazodon, mirtazepina oraz mianseryna [35, 36]}

Mirtazepina zastosowana w dawce od 7,5 do 15 mg wykazuje przewagę działania sedatywnego nad działaniem przeciwdepresyjnym. Ma to związek z tym, że w mniejszych dawkach substancja ta jest antagonistą receptora H1 oraz 5-HT2A, wraz z wzrostem dawki do 15-45 mg dochodzi dodatkowo do blokady receptora 5-HT3 i receptora adrenergicznego α2. Maksymalne stężenie w osoczu mirtazepina osiąga po 2 h po podaniu, a czas jej półtrwania wynosi od 20 do 40 h (stąd może ona wykazywać tendencję do kumulowania się w organizmie). W metabolizmie tej substancji uczestniczą enzymy mikrosomalne wątroby typu CYP3A4, CYP2D6 oraz CYP1A2. Zwłaszcza stosowanie substancji modulujących działanie CYP3A4 może wpływać na kinetykę mirtazepiny, stąd interakcje wykazywane przez tę substancję są zbliżone do tych dawanych przez midazolam. Dodatkowo należy zwrócić uwagę na możliwość interakcji z inhibitorami MAO (selegina, moklobemid), zastosowanie mirtazepiny oraz inhibitora MAO powinno dzielić dwa tygodnie. Nie bez znaczenia jest możliwość wystąpienia zespołu serotoninowego, gdy substancja ta stosowana jest włącznie z innymi preparatami modyfikującymi układ serotoninergiczny, np. z zielem dziurawca. Zespół serotoninowy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu pacjenta, charakteryzuje się on występowaniem wzmożonego napięcia mięśniowego, podwyższonej temperatury ciała, uczucia pobudzenia, zwiększonej sekrecji przez śluzówki, wzmożonej potliwości oraz bardzo często zaburzeń żołądkowo-jelitowych, a w skrajnych przypadkach nawet śpiączki. Nasilenie powyższych objawów może być różne, odnotowywano przypadki zespołu serotoninowego przebiegającego z temperaturą ciała przekraczającą 40°C oraz ze znaczną tachykardią i znacznym nadciśnieniem tętniczym Wymagały one interwencji lekarskiej oraz hospitalizacji. Pacjenci odczuwający nadpobudliwość mięśniową oraz umysłową, wzmożoną temperaturę ciała oraz towarzyszącą jej potliwość powinni rozważyć poinformowanie lekarza o zaistniałej sytuacji, po kontakcie z nim wskazane byłoby zaprzestanie terapii mirtazepiną. Ustąpienie objawów świadczyłoby, że ich przyczyną był ten lek. Lekami mogącymi zwiększyć ryzyko zespołu serotoninowego są metoklopramid, dekstrometorfan, tramadol, prometazyna, sumatryptan oraz leki prze-ciwdepresyjne. Powyższe substancje są dość często stosowane, a dektrometorfan dostępny jest w preparatach OTC, stąd należy zwrócić szczególną uwagę, gdy pacjent zamierza zastosować powyższe leki z mirtazepiną bądź z innymi lekami przeciwdepresyjnymi [37, 38, 42, 43].

Podobnie jak w przypadku mirtazepiny działanie nasenne trazodonu obserwowane jest przy zastosowaniu niższych niż przeciwdepresyjne dawek tej substancji. W celu wywołania działania nasennego stosuje się dawki od 25 do 150 mg z naciskiem na dolną granicę tego zakresu. Krótszy okres biologicznego półtrwania aniżeli mirtazepiny ogranicza ryzyko senności po przebudzeniu. Trazodon podobnie jak mirtazepina metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 [37].

Powyżej scharakteryzowane substancje lecznicze wydają się być ciekawą opcją terapeutyczną dla pacjentów cierpiących jednocześnie na depresję oraz bezsenność. Należy przy tym pamiętać o ryzyku rozwinięcia zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu każdej z powyższych substancji. W celu określenia skuteczności w leczeniu bezsenności pierwotnej (pacjent nie cierpi na depresję, tylko na bezsenność) wymagane byłoby przeprowadzenie dalszych randomizowanych, kontrolowanych badań.

LEKI ROŚLINNE ORAZ SUPLEMENTY DIETY O DZIAŁANIU NASENNYM I USPOKAJAJĄCYM

Jako że leki roślinne bądź preparaty zawierające wyciągi roślinne wykazujące działanie nasenne lub uspokajające są w większości preparatami dostępnymi bez recepty, pacjenci chętnie po nie sięgają. Często zastosowanie powyższych preparatów poprzedza fachową poradę lekarską. Można powiedzieć, że są to preparaty pierwszego rzutu. Pacjent, pojawiając się w aptece, prosi o pomoc w doborze odpowiedniego preparatu, który ma mu ułatwić zaśnięcie i wpłynąć pozytywnie na jakość snu. Najczęściej stosowanymi preparatami są te zawierające wyciągi z korzenia kozłka lekarskiego, liścia melisy lekarskiej, ziela męczennicy cielistej, szyszek chmielu bądź koszyczka rumianku pospolitego. Większość z powyższych swój mechanizm działania opiera o układ GABAergiczny [7].

Wyciąg z korzenia kozłka lekarskiego jest jednym z najpopularniejszych składników leków roślinnych wykazujących działanie nasenne. Efekt działania nasennego kozłka osiągany jest po około 2-4 tygodniach stosowania. Preparaty zawierające powyższy surowiec powinien być przyjmowane około 1 h przed udaniem się do łóżka. W związku ze stopniowym działaniem powyższego surowca nie jest on wskazany do interwencyjnego stosowania w bezsenności. Przeciwwskazaniami do stosowania powyższego leku są dziedziczne nietolerancje fruktozy, galaktozy oraz niedobory sacharazy. Preparaty zawie¬rające kozłek nie powinny być stosowane w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u dzieci poniżej 12 roku życia, wynika to z braku badań ustalających bezpieczeństwo stosowania w powyższych sytuacjach. Kozłek może wykazywać niebezpieczne dla życia interakcje z lekami opioidowymi, bowiem może on nasilać ich działanie depresyjne na układ oddechowy. Ponadto nie zostały jeszcze dokładnie określone szlaki metaboliczne odpowiadające za metabolizm substancji zawartych w wyciągu korzenia kozłka, lecz badania sugerują, że nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z lekami modulującymi działanie cytochromów z grup CYP3A4 oraz CYP2D6. Należałoby jednak zwrócić uwagę na łączne stosowanie preparatów kozłka z syntetycznymi środkami sedatywnymi. Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla tego leku roślinnego były te związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (nudności oraz skurcze w obrębie jamy brzusznej) [31, 44].

Liść melisy jest składnikiem preparatów złożonych (występuje włącznie z wyciągami z: korzenia kozłka, szyszek chmielu oraz ziela dziurawca), jak i w postaci jednoskładnikowych ziół do zaparzania. Melisa jest lekiem zazwyczaj dobrze tolerowanym. Nie jest ona wskazana do stosowania przez kobiety w ciąży i karmiące piersią, ponadto nie powinno się jej podawać dzieciom poniżej 12 roku życia. Melisa może wpływać na obniżenie stężenia TSH, stąd należałoby zachować ostrożność w przypadku osób cierpiących na schorzenia tarczycy. W przypadku nieosiągnięcia efektu terapeutycznego w przeciągu 14 dni konieczna może okazać się być zmiana terapii [45].

Kolejnym surowcem będącym składnikiem leków roślinnych o działaniu nasennym jest ziele męczennicy cielistej. Leki zawierające wyciągi z męczennicy mogą wywołać uczucie nudności, odnotowano również przypadki nadwrażliwości na powyższą roślinę. Lek ten może sprzyjać rozwojowi tachykardii, dlatego powinno się go unikać w przypadku osób cierpiących na zaburzenia rytmu serca. Podobnie jak w przypadku kozłka, efekt działania męczennicy może pojawić się po dłuższym czasie jej stosowania. Leku tego nie powinny stosować kobiety w ciąży, karmiące piersią ani dzieci poniżej 12 roku życia. W związku z wpływem na odcinek QT w EKG męczennica nie powinna być łączona z lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi, tamoksifenem, indapamidem czy klarytromycyną. W wyniku interakcji może dojść do zaburzeń rytmu serca torsade de pointes. Należy również zachować szczególną ostrożność podczas stosowania go z syntetycznymi lekami uspokajającymi [31, 46].

Leki roślinne o działaniu nasennym mogą również zawierać wyciągi z szyszek chmielu. Zwykle są one dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane dotyczące możliwych działań niepożądanych w tym podwyższenia temperatury ciała pochodzą z badań przeprowadzonych na zwierzętach, nie odnotowywano ich u ludzi. Zwrócić należy jednak uwagę, że szyszki chmielu występują najczęściej w preparatach złożonych i działania niepożądane mogą mieć związek z składnikami towarzyszącymi [47].

Skuteczność leków roślinnych w leczeniu bezsenności, podobnie jak w przypadku leków przeciwdepresyjnych, podawana jest w wątpliwość. Część badaczy sugeruje, że efektywność działania powyższych leków nie różni się od placebo, a ich zastosowanie może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych, zwłaszcza po zastosowaniu kozłka lekarskiego. W przeciwieństwie do nich część środowiska naukowego traktuję leki roślinne jako ciekawą i skuteczną alternatywę dla leków syntetycznych.

Sugeruje się, że w celu udowodnienia skuteczności powyższych preparatów konieczne jest przeprowadzenie randomizowanych badań z podwójną ślepą próbą [39, 40].

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW OREKSYNOWYCH – PRZYSZŁOŚĆ FARMAKOLOGII BEZSENNOŚCI?

W 2014 roku FDA dopuściła do obrotu lek zawierający suworeksant – antagonista receptorów oreksynowych typu I oraz II. Substancja ta poprzez hamowanie aktywności oreksyn i neuropeptydów wydzielanych przez podwzgórze, regulujących cykl snu i czuwania, hamuje stan czuwania oraz promuje zaśnięcie. Sugeruje się, że związek ten może w mniejszym stopniu aniżeli benzodiazepiny upośledzać funkcje motoryczne oraz poznawcze. Co ciekawe, można go stosować nawet przez trzy miesiące. W metabolizmie suworeksantu uczestniczy CYP3A4, stąd należy w przypadku jego zastosowania spodziewać się interakcji z lekami wpływającymi na ten izoenzym. Preparat ten, ze względu na krótki okres przebywania na rynku, wymaga dalszego monitorowania. Odpowiadając na pytanie zawarte w tytule akapitu, antagoniści receptorów oreksynowych mogą być ciekawą alternatywą dla związków działających poprzez receptor benzodiazepinowy [41].

PODSUMOWANIE

Wybór substancji leczniczych, które można zastosować w przypadku wystąpienia bezsenności, jest bez wątpienia duży. Substancje te różnią się między sobą mechanizmem działania, właściwościami farmakokinetycznymi, działaniami niepożądanymi, tendencją do uzależniania oraz długością czasu, przez jaki można je stosować. Dobór odpowiedniej substancji powinien być warunkowany stanem pacjenta, to jest: jego wiekiem, historią, jeśli chodzi o wcześniejsze terapie bezsenności, chorobami współistniejącymi oraz przyjmowanymi przez niego lekami. Lekarz przepisujący leki nasenne może nie mieć wiedzy na temat wyżej wymienionych kwestii. Pacjenci często zatajają swoje dolegliwości oraz zapominają wspomnieć lekarzowi o innych lekach przez nich stosowanych. Farmaceuta powinien mieć powyższe na uwadze, gdy pacjent zgłasza się w celu wykupienia preparatu nasennego (bądź w trakcie koncyliacji lekowej w oddziale szpitalnym). Często powyższemu zakupowi towarzyszy realizacja innych recept, na których to mogą znajdować się preparaty wchodzące z nim w interakcję. Wykrycie oraz ocena możliwości wystąpienia interakcji pomiędzy preparatami jest moralnym obowiązkiem farmaceuty. Poza aspektami farmakologicznymi farmaceuta powinien promować właściwą higienę snu, jako jeden z podstawowych elementów walki z bezsennością. Zagwarantowanie odpowiedniej temperatury pomieszczenia (18-20°C), niespożywanie posiłków po 18:00, wystrzeganie się kofeiny po 16:00, ograniczenie spożywania alkoholu, ustalenie stałej pory na sen czy nieoglądanie telewizji chwilę przed snem może znacząco wpłynąć na jakość snu i w konsekwencji zastosowanie farmakoterapii nie będzie konieczne, co likwiduje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku niedostatecznej skuteczności stosowanego leczenia powyższe wskazówki mogą wpłynąć na jego efektywność.

mgr farm. Wojciech Gostomczyk 1,2,3

1 specjalista farmacji aptecznej
2 w trakcie specjalizacji z farmacji klinicznej
3 Zespół Opieki Zdrowotnej w Brodnicy im. R. Czerwiakowskiego

Piśmiennictwo

28. Therapeutic rationale for low dose doxepin in insomnia patients. Jigar Katwala, Ananda K Kumar, Jaykumar J Sejpal, Marcelle Terrence, Manish Mishra. Asian Pac J Trop Dis. 2013 Aug; 3(4): 331–336.

29. Doksylamina w leczeniu zaburzeń snu i lęku. Marek Krzystanek, Anna Białek, Artur Pałasz, Rafał Skowronek. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2016, 32 (1), 41–47.30. Leki w ciąży i laktacji. Przewodnik dla lekarzy i farmaceutów. Klaus Friese, Klaus Morike, Gerd Neumann, Adolf Widorfer. Wydanie 6.

31. Drug Interaction Checker https://www.drugs.com/drug-interactions (dostęp 20.02.2024 r.)

32. Next-day effects of ramelteon (8 mg), zo¬piclone (7.5 mg), and placebo on highway driving performance, memory functioning, psychomotor performance, and mood in healthy adult subjects. Monique A J Mets, Juna M de Vries, Lieke M de Senerpont Domis, Edmund R Volkerts, Berend Olivier, Joris C Verster. Sleep . 2011 Oct 1;34(10):1327-34

33. Meta-Analysis: Melatonin for the Treatment of Primary Sleep Disorders. Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. PLoS One. 2013;8(5):e63773

34. Melatonina Lekam. Charakterystyka Produktu Leczniczego.
https://www.bing.com/ck/a?!&&p=72be9ec90d0ceb71JmltdHM9MTcwODM4NzIwMCZpZ3VpZD0wOGNmMW
MzZS1mZTEzLTYwZWItMzdhOC0wYzBlZmYwYTYxNjUmaW5zaWQ9NTIxMw&ptn=3&ver=2&hsh=3&fclid=08cf1c3e-fe13-60eb-37a8-0c0eff0a6165&psq=Melatonina+Lekam.+Charakterystyka+Produktu+Leczniczego.&u=
a1aHR0cHM6Ly9yZWplc3RyeW1lZHljem5lLmV6ZHJvd2llLmdvdi5wb-C9hcGkvcnBsL21lZGljaW5hbC1wcm9kdWN
0cy85NzI0L2NoYXJhY3RlcmlzdGlj&ntb=1 (dostęp 20.02.2024 r.).

35. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. Wallace B Mendelson. J Clin Psychiatry 2005 Apr;66(4):469-76.

36. Subjective hypnotic efficacy of Trazodone and Mirtazapine in patients with chronic in¬somnia: a retrospective, comparative study. Mariantonietta Savarese , Mafalda Carnicelli, Valentina Cardinali, Maria Paola Mogavero, Francesco Federico. Arch Ital Biol. Jun-Sep 2015;153(2-3).

37. Leki przeciwdepresyjne w terapii bezsenności pierwotnej. Karol Grabowski, Zbigniew Nowicki. Psychiatria 2012; 9, 3: 83–90.

38. Remirta. Charakterystyka Produktu Leczniczego. Rejestr Produktów Leczniczych dostępny na stronie internetowej URPL.
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=we-b&cd=&ved=2ahUKEwi00su_1bmEAxXzSPEDHTjKCMMQFnoECA8QAQ&ur-l=https%3A%2F%2Frejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl%2Fapi%2Frpl%2Fmedi¬cinal-products%2F17338%2Fcharacteristic&usg=AOvVaw0s1SkK2PKFYpr1CVeh-l8X&opi=89978449 (dostęp 20.02.2024 r.).

39. Treating Primary Insomnia: The Efficacy of Valerian and Hops. Salter, Shanah; Brownie, Sonya. Australian Family Physician Volume 39 Issue 6 (June 2010).

40. Herbal medicine for insomnia: A systematic review and meta-analysis. Matthew J Leach, Amy T Page. Sleep Med Rev. 2015 Dec;24:1-12

41. Suvorexant: a promising, novel treatment for insomnia. Joyce K Lee-Iannotti,1 James M Parish. Neuropsychiatric Disease and Treatment 25 February 2016 Volume 2016:12

42. Niekorzystne interakcje leków. Aspekty kliniczne i prawne. Radosław Tymiński, Jarosław Woroń. Medical Tribune Polska. Warszawa 2020.

43. Serotonin Syndrome. Jacqueline Volpi-Abadie, Adam M. Kaye, Alan David Kaye. Ochsner J. 2013 Winter; 13(4): 533–540.

44. Baldivan Noc. Charakterystyka Produktu Leczniczego.
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&sour-ce=web&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwj6uKv21bmEAxV7Q_EDHey-ODW8QFnoECA8QAw&url=ht-tps%3A%2F%2Frejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl%2Fapi%2Frpl%2Fmedicinal-products%2F36137%2Fleaflet&usg=AOvVaw3QTpKC_YtmdQ-i_v5JPMJM&opi=89978449 (dostęp 20.02.2024 r.).

45. Melisa fix. Charakterystyka Produktu Leczniczego.
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=we-b&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwjvq_aC1rmEAxW-QvEDHT_RBc0QF-noECA4QAw&url=https%3A%2F%2Fre-jestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl%2Fapi%2Frpl%2Fmedicinal-product-s%2F14902%2Fcharacteristic&usg=AOvVaw31yzNI-cRgu927cyvY5tJg&opi=89978449 (dostęp 20.02.2024 r.).

46. Passiflor. Charakterystyka Produktu Leczniczego. https://phytopharm.pl/pl/passiflor/ (dostęp 20.02.2024 r.).

47. Szyszka chmielu. Charakterystyka Produktu Leczniczego.
https://www.bing.com/ck/a?!&&p=cd9ca5bcf7fb8797Jml-tdHM9MTcwODM4NzIwMCZpZ3VpZD0wOGNmMWMzZS1mZTEzLTYwZWIt-MzdhOC0wYzBlZmYwYTYxNjUmaW5zaWQ9NTQ3OA&ptn=3&ver=2&h-sh=3&fclid=08cf1c3

Powyższy artykuł został opublikowany na łamach 60. wydania kwartalnika „Farmakoekonomiki Szpitalnej", którego jesteśmy wydawcą. Czasopismo jest skierowane do pracowników farmacji szpitalnej. Poprzednia - pierwsza część artykułu została opublikowana w numerze 59. 

Przypominamy, że czasopismo można otrzymać w formie bezpłatnej prenumeraty.

DOŁĄCZ DO GRONA PRENUMERATORÓW!